在药师挥舞着斩妖刀与唐伞展开殊死搏斗，以及随后与火鼠的决战之后，大奥似乎终于恢复了平静。然而，药师始终察觉到一股挥之不去的威胁，保持着高度警惕。此时，天皇之妻幸子诞下期盼已久的男婴，但婴儿却夭折了。幸子原本希望改变与天皇的婚姻形式，如今身心俱疲，并卷入了一场足以撼动大奥存在的阴谋之中。大奥内供奉的“水神”的祭司沟木北斗神情肃穆地注视着这一切。与此同时，大奥内开始频繁发生如同巨兽爬行般的非自然地震，并发生了一系列女仆被扭曲、压死的怪事。一位药贩赶到现场，却在他面前出现了一条巨蛇形态的怪物——蛇神。